microbiome_Microbiome期刊

1.益生菌“有害无益”？

近期， 派森诺 与 上海交通大学附属瑞金医院 合作，在 《Microbiome》 （ 影响因子： 11.607 ）发表论文，结合生理实验、高通量测序、代谢组检测与粪菌移植等实验，研究了骨钙蛋白对帕金森病的神经保护作用，及其作用机制，可喜可贺！

肠-脑轴研究背景

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，不能完全治愈。近年的研究显示PD患者与健康人的肠道微生物群落具有差异。肠道微生物的主要代谢产物是短链脂肪酸（SCFAs），能将肠道菌群的信号传递给宿主，且对调节脑功能和血液组织屏障的完整性有积极的作用，但同时也是PD模型中，加速神经炎症和α-触核蛋白病的主要调节因子。因此，深入研究肠道微生物，对治疗或改善PD具有重要意义。

骨钙蛋白（OCN）是一种成骨细胞分泌蛋白，它对脑功能有调节作用，可穿透血脑屏障，与海马CA3区神经元直接结合，恢复小鼠认知功能。已有研究表明，OCN可能会影响菌群组成，因此，本研究设OCN可以通过调节PD小鼠的肠道微生物组来预防运动损伤和多巴胺能神经元丢失，并针对OCN、肠道菌群对PD的治疗作用与机理进行了研究。

肠-脑轴研究方法

测序平台：Illumina高通量测序平台

测序区域：微生物组细菌16S rRNA基因V3-V4区

肠-脑轴研究结果

1. OCN对PD小鼠的神经保护作用，及其与肠道菌群的关联

动物实验结果显示，OCN可预防6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病小鼠的运动损伤和多巴胺能神经元损失。服用OCN前4周使用抗生素消除肠道菌群后，OCN对小鼠运动功能的改善和多巴胺神经元损伤的保护作用不再有效，这表明OCN对PD小鼠的神经保护作用是由肠道菌群介导。粪便菌群移植实验也得出了相同的结论。

图1 OCN给药可预防6-OHDA诱导的帕金森病小鼠的运动损伤和多巴胺能神经元损失

图2 抗生素预处理使OCN处理未能成功预防帕金森病小鼠的运动损伤和多巴胺能神经元损失

图3 粪便菌群移植实验及运动障碍测试

2. PD小鼠与OCN治疗PD小鼠的肠道微生物群落变化

微生物组测序结果显示，PD小鼠肠道微生物组成与对照组有显著差异（P<0.05），而OCN处理后，PD小鼠的微生物群落结构恢复到对照组的水平。从门水平上的微生物类群来看，PD小鼠与对照组也有显著差异。与对照组相比，PD小鼠的 Bacteroidetes 、S24-7、 Rikenellaceae、Erysipelotrichaceae 相对丰度显著降低，而 Firmicutes、Lachnospiraceae 、unclassified? Clostridiales 则显著升高。有趣的是，OCN给药后，PD小鼠的这种微生物类群变化得到了显著改善。

PICRUSt功能预测分析发现，PD小鼠肠道微生物的产丙酸能力有明显降低，与此同时，与丁酸盐生产相关的KO的相对丰度也发生了变化。值得注意的是，OCN给药成功地逆转了PD小鼠的这些变化。这表明，OCN的干预可以改变PD小鼠的微生物群落组成，还可能增强细菌产生丙酸的潜能。

图4 OCN给药对6-OHDA诱导的PD小鼠肠道微生物群落失调的调节作用

3. OCN对PD小鼠粪便丙酸水平的影响

为进一步研究细菌SCFAs是否发生改变，作者用气相色谱/质谱（GC/MS）分析了粪便中SCFAs的含量。结果显示，6-OHDA诱导的PD小鼠粪便丙酸含量显著低于对照组，而OCN治疗显著逆转了这一变化。相关性分析结果显示，粪便中丙酸水平与S24-7、 Rikenellaceae 呈正相关，而与 Lachnosipraceae 、unclassified? Clostridiales 呈负相关。

更重要的是，粪便中丙酸水平与旷场试验、圆柱体试验和转杆试验的运动功能参数呈正相关。因此，肠道微生物对OCN神经保护作用的介导，可能与丙酸有关。

图5 OCN给药可增加6-OHDA诱导的PD小鼠的粪便丙酸水平

4.?丙酸和FFAR3激动剂预防PD小鼠运动损伤和多巴胺能神经元丢失

为进一步验证丙酸与PD小鼠运动功能改善的关系，作者在6-OHDA诱导的PD小鼠饮水中加入丙酸钠。结果表明，口服丙酸能有效改善旷场试验、圆筒试验中小鼠的运动功能，并阻止PD小鼠大脑注射6-OHDA侧近40%的多巴胺能神经元丢失。这表明，丙酸可能是肠道微生物群落衍生的信号，与帕金森病的发展有关，并且可能是OCN改善帕金森病的靶点。

随后，进一步对PD小鼠进行FFAR3（介导丙酸保护作用的主要受体类型）激动剂灌胃处理，得到了与丙酸类似的神经保护作用。

图6口服丙酸预防6-OHDA诱导的PD小鼠的运动障碍和多巴胺能神经元丢失

图7在6-OHDA诱导的PD小鼠中，给药FFAR3激动剂防止运动障碍和多巴胺能神经元丢失

5.?肠神经系统与丙酸对PD小鼠神经保护作用的关联

测量FFAR3在不同组织中的表达后发现，FFAR3在空肠、回肠和结肠中的相对表达远高于在皮质、海马和大脑纹状体等神经器官中的相对表达。顺铂（一种已知的肠道神经毒素）灌胃实验显示，在肠道细胞耗尽的小鼠中，丙酸对多巴胺能神经元丢失的保护作用不再显著。这表明，丙酸对PD的神经保护作用可能与肠神经系统有关，即丙酸可能作为针对肠神经系统的FFAR3激动剂，对PD小鼠发挥神经保护作用。

图8肠神经系统介导了丙酸对6-OHDA诱导的PD小鼠的神经保护作用。

综上所述，OCN可通过改变肠道微生物群落，促进微生物来源的丙酸的产生，而丙酸可以激活肠神经元中的FFAR3，从而发挥其对帕金森病的保护作用。

肠-脑轴研究结论

本研究通过多组学整合关联研究的策略，结合粪菌移植等实验，对OCN、肠道菌群对PD的治疗作用与机理进行了研究，并得出以下结论：

①OCN可显著改善PD小鼠运动功能障碍和多巴胺能神经元丢失；

②OCN处理可恢复PD小鼠的肠道菌群失调，使拟杆菌门丰度增加，厚壁菌门丰度减少，并增加丙酸盐产生菌及粪便丙酸盐水平；

③抗生素处理实验与粪菌移植实验表明肠道菌群介导了OCN的神经保护作用；

④口服丙酸盐2个月可通过肠神经元依赖性的方式，恢复PD小鼠的运动功能及多巴胺能神经元；

⑤FFAR3（丙酸盐受体）激动剂有类似的神经保护作用。

肠-脑轴研究的测序和部分数据分析工作由上海派森诺生物科技有限公司完成。

益生菌“有害无益”？

对于欧惠双管精华和乳酸菌哪个好用这个问题，我的回答是——这个问题有点难回答呢！

我们需要知道欧惠双管精华和乳酸菌的作用是不同的。欧惠双管精华主要是针对肌肤抗氧化、亮白、紧致等效果，而乳酸菌则是针对肠道调节、改善便秘、增强免疫力等问题。所以说，如果你的需求是美白紧致，那么欧惠双管精华可能更适合你；如果你的需求是调节肠道健康，那么乳酸菌可能更适合你。

我们需要知道欧惠双管精华和乳酸菌的成分是不同的。欧惠双管精华主要成分包括多种植物提取物和天然保湿因子等，而乳酸菌则是一种益生菌。所以说，在成分方面也存在差异。

我们需要知道每个人的皮肤和身体状况都不同。所以说，在选择产品时，还需要考虑到自己的具体情况。如果你的皮肤比较敏感，那么欧惠双管精华可能不适合你；如果你的身体存在某些特殊情况，比如免疫力低下等，那么乳酸菌可能也不太适合你。

选购欧惠双管精华还是乳酸菌，需要根据自己的具体需求和情况来选择。如果实在不确定哪个更适合自己，可以咨询一下专业的医生或者皮肤科医生，在他们的建议下再做决定也未尝不可。

每个人都有自己独特的肌肤和身体状况，所以在选择护肤品或保健品时需要因人而异。希望大家能够根据自己的特点做出正确的选择，达到最好的效果！

“益生菌”，是一个情感倾向很强烈的词汇。益生，即有益生命，瞧着就让人喜欢。我们常喝的乳制品也常用“益生菌”作为宣传话术，来包装产品的保健功效。

然而最近，国际顶级期刊Cell上，接连刊登两篇论文，质疑益生菌的作用，认为益生菌对人体并没有我们想象得那么有益，甚至会干扰肠道原有的微生物。

通过在人体肠道内部的一系列实验，研究人员发现在部分人群的消化道会阻碍益生菌的定居。

他们还发现之前普遍认为的益生菌补充剂有助于抗生素治疗后肠道菌群恢复其实也是不合理的，益生菌补充剂反而会延缓肠道微生物和肠道基因表达恢复到正常状态。

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图 | Cell 杂志发表 2 篇益生菌对肠道微生物群落作用的研究（标题分别为：益生菌损害使用抗生素后肠粘膜微生物组织的重建，但自体粪便微生物移植可促进重建；常规益生菌肠粘膜定殖与宿主微生物组特性有关）（来源：Cell）

一边是厂家的宣传，一边是学者的研究，我们到底听谁的呢？

首先，咱们来看看，益生菌是什么？

1906年，法国儿科医生亨利迪塞尔（Henry Tisser），在研究儿童腹泻时发现，腹泻儿童的粪便中有一种Y字形细菌，数目比正常儿童低。

于是迪塞尔就寻思，既然患者体内的Y字形细菌少，那么额外补充一些Y字形细菌或者通过某些物质刺激体内的Y字形细菌繁殖，患者的症状应该会减轻乃至消失。

半个世纪以后，终于有学者证实了迪塞尔的猜想，并将额外补充的活菌或刺激人体固有细菌繁殖的物质，称之为益生菌（probiotics），其含义，恰好与抗生素相反。[1]

Y字形细菌，即，双歧杆菌（来源：en.wikipedia.org）

我们今天说的“益生菌”，含义则窄一些，特指那些达到一定数目之后可产生健康效应的活菌。[2]

其次，益生菌有哪些？

益生菌产品大致可以分为两类，一类是药物，我们不太常接触，另一类是食品。

随便买一盒酸奶，在其包装上标明的配料里面一定有保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌，二者是生产酸奶所必须的，正是因为它们，酸奶才具有独特的酸甜味道和粘稠口感。这两种细菌，便属于益生菌。

所以，益生菌并不罕见。据估计，70%的益生菌被用到了食物中，酸奶里有，奶酪里有，奶粉、豆奶、糖果、果汁、冰淇淋里都可能有。[3]

那么益生菌到底有没有益？

理论上讲，益生菌是有益的。

婴儿刚出生的时候，肠道是洁净的。随着进食等活动，肠道里慢慢会出现细菌。

这些细菌一方面参与物质代谢，糖、脂质、蛋白质的消化和转运。另一方面，可以刺激免疫系统，通过抢占地盘、抢占营养物质，对抗、杀死外来入侵细菌。这就是正常菌群，对于维持健康有着重要意义。

正常菌群当然不是一种细菌，而是包括很多种细菌。目前，我国批准的益生菌，都能在正常菌群中找到。如果益生菌能在肠道内站住脚，那么不仅可以让人有一个更健康的消化系统，而且能让人有一个更有效的免疫系统。

但实际上，要想达到这样的效果，首先得建立一个正常菌群模型；接着对每一个人的肠道菌群进行分析；再接下来将纯化的、足够数目的特定细菌，送到其体内；最后还要定期检测细菌的定植情况。

这就非常不现实了。

现实中的研究，有两个方向。一个针对患者，运用高度纯化的药品级益生菌产品，结果显示，益生菌在治疗儿童腹泻、抗生素腹泻等方面，有着明显的效果。

另一个，也是我们最关心的，市面上销售的含有益生菌的食品对普通人有什么影响。

对于普通人来说，从理论到现实，有三个关卡。

第一，菌种问题。

正常菌群包括很多种细菌，对于某个人来说，到底哪种细菌需要补充，并不容易揣测。更麻烦的是，即使同一种细菌，表现也可以不一样。有学者对42个植物乳杆菌菌株进行研究，结果显示，虽然它们都可以诱导单核细胞分泌免疫物质，但是分泌的数量相差了14倍。[2]

第二，数量问题。

如前所述，普通人肠道内含有大量的细菌。《益生菌类保健食品申报与审评规定(试行)》规定，活菌类益生菌保健食品在其保质期内活菌数目不得少于106 cfu/mL (菌落每毫升) 。[2]

可纵然达到这个数目，在肠道固有的浩如繁星的细菌面前，能不能顺利定植肠道，仍然是一个问题。

先前有学者对公开发表的研究进行分析，结果显示，7个随机试验中，只有一个，显示出了益生菌顺利定制的迹象。[4]

这次媒体报道提到的论文之一，得出了相似的结论益生菌能否定植，又告诉的特性型，因人而异，而定植效果，远不如预期。[5]

第三个问题，我们先前的“有益”结论，建立在“益生菌会加入正常菌群、辅佐正常菌群”的设上，那会不会有其他可能呢？

另一篇媒体报道中提到的论文，正是关注这点。学者运用抗生素，干扰志愿者的肠道菌群，然后将志愿者分为三组。

一组令其自然恢复，一组服用益生菌，还有一组，预先从肠道内提取了一些细菌，然后将细菌再次植入到志愿者体内。

结果显示，益生菌会干扰正常菌群的恢复，时间长达6个月。[6]

综合这些研究，我们可以推测：正常菌群的诸种细菌之间，并非一团和气、一成不变。每一种细菌，都会受到内外因素的影响，都会尽量获取更多的生存，此消彼长、你进我退，在博弈中达到一个较为稳定的局面。

因此，外来活菌想加入并不太容易；可一旦受到抗生素等因素的打扰，外来菌种抢得先机，正常菌群的恢复，也会受到影响。

看到这里，一定会有小伙伴问，说了这么多，那我到底还能不能喝酸奶了？

对于特定患者，如儿童腹泻患者、抗生素腹泻患者，有较多证据表明，益生菌可以缓解症状，在更多研究出现前，没有理由不继续用。

对于另一些患者，如免疫力低下者、肠道粘膜缺损者，有研究显示，益生菌可以摇身一变，成为入侵菌，引起感染，导致菌血症，所以就不要用了。[8]

如果是健康人，希望通过益生菌获取额外好处比如减肥、通便什么的，基本上是没什么用的。

当然，如果只是喜欢酸奶的口感，那就接着喝吧。如前所说，只要正常菌群完整、没有受到干扰。那么外来细菌（不管是益生菌还是入侵菌），都未必能掀起什么风浪。

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参考文献

[1]郑跃杰, 黄志华. 正确认识 评价和使用益生菌药物[J]. 中国实用儿科杂志, 2011.

[2]HILL C, GUARNER F, REID G等. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and ropriate use of the term probiotic[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2014, 11(8): 506514.

[3]杜鹏, 霍贵成. 国内外益生菌制品发展现状[J]. 食品科学, 2004, 25(5): 194198.

[4]KRISTENSEN N B, BRYRUP T, ALLIN K H等. Alterations in fecal microbiota composition by probiotic supplementation in healthy adults: a systematic review of randomized controlled trials[J]. Genome Medicine, 2016, 8(1): 52.

[5]ZMORA N, ZILBERMAN-SCHAPIRA G, SUEZ J等. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features[J]. Cell, 2018, 174(6): 1388-1405.e21.

[6]SUEZ J, ZMORA N, ZILBERMAN-SCHAPIRA G等. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT[J]. Cell, 2018, 174(6): 1406-1423.e16.

[7]MACK D R. Probiotics[J]. Canadian Family Physician, 2005, 51(11): 14551457.

[8]FIJAN S, FIJAN S. Microorganisms with Claimed Probiotic Properties: An Overview of Recent Literature[J]. International Journal of Environmental Research and Public Health, 2014, 11(5): 47454767.

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作者：赵言昌